NEJM发布基因治疗领域研究前沿
来源：生物安全情报网
近日，The New England Journal of Medicine 期刊在线发表了一则基因治疗领域的文献，文章综述了该领域目前的研究状况，并重点关注了单基因疾病的基因治疗，最后基于此提出了未来基因治疗领域的发展目标。
自2016年以来，欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）批准了总共6种基因治疗产品：2种用于治疗B细胞癌的嵌合抗原受体T细胞产品和4种用于治疗严重单基因疾病的产品。此外，目前有800多种细胞和基因治疗项目正在临床开发中。
体内基因治疗
目前科学家已经利用一系列基因递送载体对单基因疾病进行了体内基因转移研究，大多数研究主要应用AAV载体。重组AAV载体是利用一种非致病性无包膜细小病毒构建而成，大部分AAV载体DNA在细胞内以稳定附加体的形式持续存在，因而AAV载体发生插入诱变的风险低。
alipogene tiparvovec（Glybera，uniQure）是首个商业化AAV载体产品，也是针对遗传病的首种基因治疗。该药物的获批标志着AAV产品可达到监管要求，因此人们对其他AAV载体产品的开发兴趣也得以提升。目前体内基因治疗已应用于各种疾病，包括癌症、感染性疾病、多种慢性病及多种罕见病，例如：
视力衰退
AAV载体产品voretigene neparvovec-rzyl（Luxturna，Spark Therapeutics），用于治疗由RPE65突变引起的一种罕见的、常染色体隐性遗传的失明。
血友病
应用AAV载体介导的基因转移治疗血友病的3期试验目前正在进行中，文章认为目前研究中的安全性数据令人鼓舞。
脊髓性肌萎缩
2017年，研究者报告了15名1～8月龄婴儿单次静脉注射表达SMN1的AAV9载体后获得的结果，2019年，该治疗获得美国FDA批准。但将试验扩大到100多名婴儿和儿童之后出现了两例死亡病例，原因尚待检查。
图丨NEJM，基因治疗的体内递送
离体基因治疗
2016年，采用造血干细胞和祖细胞（HSPC）进行的离体基因治疗达到了一个里程碑，当时EMA批准了Strimvelis（Orchard Therapeutics）用于治疗腺苷脱氨酶（ADA）缺陷型重度联合免疫缺陷（SCID）。
但这种方法存在一个缺陷，它必须为经基因修饰的自体干细胞打开骨髓微环境并创造空间，而清髓所需的化疗具有毒性，会增加继发性肿瘤或骨髓衰竭的发生风险。目前基于抗体的预处理方案等替代策略仍在研究中。
离体基因治疗的另一个研究方向是地中海贫血和镰状细胞贫血的治疗。EMA有条件地批准了Zynteglo用于治疗12岁及以上，且不属于β0/β0基因型的输血依赖型β-地中海贫血患者。靶向不同基因、利用不同载体治疗镰状细胞性贫血的4项基因治疗试验正在进行中。
离体基因治疗除了应用于多种罕见病治疗外，还应用于癌症、感染性疾病及多种慢性病等。
领域未来发展
对于应用AAV载体进行的体内基因治疗，文章认为未来10年的努力将集中于阐明和管理人体对载体的免疫应答，并继续改进AAV载体的设计和开发，从而提高靶向能力并采用较小剂量达到体内疗效。
对于离体基因治疗，文章认为未来的目标包括改进慢病毒载体的设计、进一步提高其安全性，以及开发毒性较低且有助于基因矫正干细胞稳定植入的预处理方案，从而减少并发症。
此外，由于所有细胞和基因治疗都面临了一个挑战：这些高价值疗法的“一次性”与针对长期用药所设计出的报销制度之间存在矛盾，因而文章认为未来还需解决基因疗法的付费问题。
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